药物发现的综合性生物信息学策略

wumingshi

第七节
药物发现的综合性生物信息学策略

Section 7 Comprehensive Bioinformatics Strategy in Drug Discovery

一、药物研发的综合性生物信息学策略

在当前的药物发现过程中常采用反向药理学的策略，即基于靶点结构设计候选配体、基于与靶点相互作用进行虚拟筛选、基于组合化学进行设计合成、基于与靶点相互作用进行高通量筛选、基于吸收-分布-代谢-排泄-毒性(absorption-distribution-metabolism-excretion-toxicity, ADMET)进行成药性预测，同时基于系统生物学的药物代谢动力学与药效学模拟引导药物发现的全过程。因此，生物信息学技术和策略贯穿了药物发现全过程，这是当前药物发现的核心技术和关键思路。

从新蛋白质靶点的发现，到候选化合物的设计和虚拟筛选与实验筛选，一直到成药性预测，都需要综合利用生物信息学技术为临床试验提供更有成功希望的新化学实体。文献中对综合利用生物信息学技术研究小分子化学药物发现报道较多，而对生物技术药物的报道相对较少。以下简介综合利用生物信息学尤其是系统生物学进行候选药物成药性优化的策略。

二、靶向信号通路与物质代谢途径的药物研发策略

通常直接导致疾病状态的物质来自代谢途径，但这些代谢途径受到对应信号通路的调节；调节信号通路对代谢速度改变理论上会比直接干预对应代谢途径效应更强。因此，只要信号通路中作用于代谢途径的末端成分是理想的靶点，就可研制其高选择性的药物进行干预。但人体内信号通路有非常复杂的相互作用网络，干预网络中的任一个成分都有可能引起代谢调控的信号网络产生适应性响应而影响药物作用。解析代谢调节的信号通路网络和病理相关代谢途径是选择理想的治疗靶点和获得理想新药的关键。实践中应尽可能选择代谢途径或信号通路中直接决定疾病诱发物质活性/含量的关键成分作为靶点，这也是获得新药的必要前提。任何信号通路都需要利用相互作用传递信息，阻断通路某个相互作用复合物中任一成分的功能，都是潜在的有效策略，对应每个信号传递节点的靶点必然都有两个，如阻断细胞因子或其受体的作用都可阻断此通路的信号传递和作用。因此，从系统生物学角度构建代谢调控网络和细胞信号传递网络，是应用生物信息学技术发现新药的必要基础。

三、药物ADMET效应、潜药与软药设计策略

很多有希望的新化学实体都因ADMET效应被迫放弃，这使得药物发现的成功率很低。潜药(prodrug)指本来没有药理活性，在体内经过代谢活化成有明确治疗作用的药物。显然，潜药是提高治疗效果、降低药物毒副作用和提高综合治疗效果的有效策略。通常潜药设计是在获得明确有效的新化学实体之后才进行。如更早考虑这种设计方式，将显著提高在筛选阶段获得所需新化学实体的成功率。所以，综合考虑组织器官分化、药物作用机制和生物转化等信息设计潜药将是获得新药的有效战略，但对综合利用生物信息学技术无疑提出更高要求。

设计潜药需要针对恰当的病理过程，即病理组织细胞或病理过程相关组织细胞与未发生病变的组织、细胞相比，存在特殊的代谢途径或生物转化途径并可用于将潜药转变成活性药物。这种代谢能力差异要么来自病理组织细胞本身，要么通过特殊机制引入。设计潜药对降低抗癌药物的毒副作用和提高治疗指数具有明确价值，对设计经代谢活化的化学缓释给药也是种新的尝试；此策略对蛋白质和多肽等生物技术药物也能应用，是一项极具吸引力和挑战性的策略。

与潜药所需代谢活化相反，软药(softdrug)是指在体内发挥作用转变成能快速正常代谢而几乎没有毒副作用的药物形式。设计软药也需综合考虑药物作用机制和生物转化机制，及药物的毒副作用机制。事实上，多肽和寡核苷酸类药物都可称为软药，蛋白质等药物也可称为软药，因为这些药物代谢产物几乎没有毒副作用。除了这些多肽或寡核苷酸药物类生物技术药物，设计软药的技术难度较大。

四、治疗性单抗及其设计

对暴露于循环系统的蛋白质等大分子靶点，如其活性是病理过程所必需，其阻断剂或抑制剂是有希望的药物。小分子药物的ADMET等效应经常造成其无法用于临床。哺乳动物天生具有对异源蛋白质的免疫原性，任何独特性抗原决定簇都能诱生对应的高选择性单抗；只要尽可能消除单抗的免疫原性并延长其循环半衰期，就有望获得具有明确治疗作用的治疗性单抗类蛋白质药物。

为提高治疗性单抗同靶点的亲和力及其治疗指数，设计相同单抗的多活性位点嵌合物、将单抗的Fc片段人源化是改善其成药性的关键技术，这涉及不同蛋白质的多个功能域的组装。同时，还可考虑联合利用化学修饰策略延长其体内循环半衰期。在这些蛋白质分子的设计改造过程中，需综合考虑蛋白质高级结构组装的原则和维持蛋白质高级结构稳定的策略，也是很有吸引力且有挑战性的策略，这些过程中结构生物信息学技术的辅助作用是必要的。