一、概述
广义的小分子药物指分子量小于800Da且在人体内能发挥明确药理学作用的化合物，这是目前临床应用最广的药物，有数千种。狭义的小分子药物不包括广义小分子药物中的多肽和寡核苷酸药物。绝大多数小分子药物能在体内预期部位发挥药理学作用，且基本无免疫原性。这些小分子药物主要是配体，小分子配体同大分子靶点的相互作用是治疗作用的基础，故小分子配体药物与大分子靶点的相互作用强度，即配体的亲和力(affinity)，是小分子药物成药性的关键指标之一。另外，绝大多数小分子药物本身基本无免疫原性。但除了氨基酸、糖、维生素、激素等人体内本来就有的生理活性和药理活性物质，绝大多数小分子药物为非营养物质，在体内需经过生物转化(biotranformation)进行代谢并最终排泄，在这个复杂的过程中可能代谢产生新的生物活性物质而影响人体的生理活动，这也是影响小分子药物成药特性的关键环节之一。同时，小分子药物的生物利用度也是决定其特定制剂形式要求和成药性的关键指标。因此，据候选药物结构特征预测其成药性，是利用生物信息学技术高效率和低成本发现具有明确药用价值候选小分子新药的重要应用。
二、结构特征和性质描述
用信息学技术分析小分子药物的作用规律需发掘其结构特征、性质与其药理学、毒理学特征间的联系；对配体(ligand)类药物基于各种策略进行虚拟筛选，也需描述分子结构特征；用先导配体(lead ligand)通过反对接搜索潜在药物靶点也需要描述小分子化合物的结构特点。因此，描述小分子化学物的结构特征和性质是药物生物信息学的必要基础。
（一）小分子化合物的结构描述和模型化
按IUPAC规则对化合物命名可反映化合物结构特征，但要包含足够信息则名称很长且过于复杂，唯一性也不够。化合物结构曾用过碎片码、线性码和拓扑码等编码，但仍难保障唯一性，且碎片码和线性码在检索子结构不方便。连接表(connection list)是目前用计算机表示、记录和检索化合物结构最常用的信息化手段，其可包含分子结构的二维和三维信息。
连接表是用文本记录分子中所有原子、化学键及其空间关系的列表。连接表不需考虑不同分子的唯一性问题，原子的序号也不影响分子结构。但连接表在应用中有多种文件格式，不同分子结构模型可视化软件有自己的特殊格式，SMD、MOL和MOL2等是通用性的结构文件格式(图17-4)，记录了所含原子属性和化学键性质等信息。用于记录蛋白质结构的文件格式也可用于记录小分子结构，其记录内容也属于连接表，系统带有根据原子间化学键长确定化学键类型的定义词典，所记录的化学键类型由计算所得键长确定，但一般免费软件不能生成这种格式的小分子结构文件。
图17-4 甲醇的结构模型(a)和其连接表(b)，用MOL格式记录的结构文件(c).
（二）小分子化合物的疏水性
疏水相互作用(hydrophobic interaction)描述物质或基团与水分子相互作用的热力学性质。小分子化合物的疏水性(hydrophobicity)对其成药性有重要影响。不管哪种方式给药(口服或注射等)，小分子药物都需在体内的对应病理部位达到所需有效浓度，才能改变对应代谢途径或信号通路上靶点的功能而表现出预期的药理作用。口服药物需要有足够高的吸收利用度，即生物利用度(bioavailability)；同时，即使注射给药，药物如要进入对应细胞内发挥预期的药理作用，还需穿过细胞膜。疏水性是小分子药物穿过细胞膜并在血液和胞液中达到所需浓度的关键因素。因此，小分子药物的疏水性是决定口服药物生物利用度及细胞内有效浓度等性质的关键特性。
另一方面，多数小分子药物为配体，发挥作用时需与靶点(蛋白)的特定功能域形成复合物，即结合(biding)。在配体类药物同靶蛋白结合过程中，配体的疏水性越高则亲和力(affinity)越高，但如疏水相互作用在配体与靶蛋白结合的自由能释放总量中贡献太大则配体的特异性(specificity)会降低，容易导致毒副作用。而且，药物的疏水性过高则其与膜脂和血浆中与清蛋白等的结合率很高，不利于提高药物在预期位点的有效浓度。即使对膜蛋白类靶点，大多数小分子药物的作用仍主要是同膜蛋白与细胞液或体液接触面的特定功能域形成复合物，而不是同膜蛋白中与膜脂直接接触区域形成复合物。所以，理想的小分子药物需有恰当的疏水性而不是越高越好；在寻找疏水性与药物成药性之间的联系时，通常将小分子药物的疏水性进行量化，才能建立对应的预测模型。
在药物研究中常通过测定小分子药物的疏水性参数(hydrophobic parameter)定量表征小分子的疏水性。目前常用脂水分配系数(partition coefficient，P)作为疏水性的定量参数，即待测化合物在脂相和水相之间分配达到平衡时的脂相浓度与水相浓度的比值。测定脂水分配系数最常用的是正辛醇-水体系(图17-5)。用各种方法测定达到平衡后的待测化合物在两相的浓度可用于计算脂水分配系数。很多化合物同血浆蛋白达到1:1结合对应浓度与其在正辛醇-水体系的脂水分配系数有明确联系。正辛醇的物理化学性质使其适合于测定脂水分配系数，但正辛醇-水体系与生物膜系统有差别。目前积累的脂水分配系数已很多且能用于有效表征化合物结构与活性关系。
图17-5 化合物同蛋白的结合及其脂水分配系数
化合物在正辛醇-水体系的脂水分配系数同其结构具有明显联系。同系物间脂水分配系数对取代基有累加效应，故依据间接测定小分子化合物中常见基团的脂水分配系数，可用于预测同系物中预期结构化合物的脂水分配系数；这种策略限制用于同系物。将分子结构分解成各种碎片，并测定常见类型碎片的脂水分配系数(fi)，再用碎片脂水分配系数从头计算目标化合物的脂水分配系数(式17-1])。其中系数ai和bi代表来自不同的主要结构体系相同碎片的数量，fi为对应碎片的脂水分配系数。
式17-1
对于能电离的物质计算其脂水分配系数还需考虑pH的影响。在免费的ACD软件中也提供计算脂水分配系数的功能。
（三）分子的电荷分布特征和电性参数
电性参数(electronic parameters)主要描述分子中电荷的不对称分布等带来的对应性质差异。有几种常用的描述分子结构中电性参数的概念和对应的参数化方法。
1. hammett 电性参数(σ) Hammett用线性自由能描述取代基化学反应效应，并据涉及带电中间体的同系物化学反应活性进行测定。目前，可用量子化学方法计算得到这种电荷分布性质。在两个取代基之间没有相互作用则它们对同一分子电性参数的贡献也有加合性。
2. 共轭效应及诱导效应 用Hammett方程时发现当取代基存在特殊的相互作用时发现参数存在显著偏差，所以将诱导效应(σI)和共轭效应(σR)分别考虑。
3. 解离常数(pKa) 表示化合物整体的电性状态。同系物的解离常数同取代基的Hammett参数之间有明确联系。小分子药物解离常数同其吸收、分布、代谢与排泄有明确的联系。
（四）分子立体结构特征和参数
描述小分子化合物立体结构特征的相关参数很多。为应用生物信息学和化学信息的技术建立更好的成药性预测模型，还在探索新的立体结构特征描述符号。这部分具体内容更偏重化学结构，可在所列文献或有关专著中找到更全面的描述。以下简要介绍常用的分子立体结构特征描述符及其参数化。
1. Taft立体参数(Es) 描述由于立体效应对反应中心的影响，主要用取代醋酸酯等水解测得。
2. 摩尔折射率(ME) 考虑原子间内聚力、原子极化度、离子化势等得到的描述配体与蛋白质功能域间相互作用的参数，近似代表分子的体积。
3. Van der waals体积(Vw) 描述分子的体积大小，可用原子半径和化学键长等计算。
4. 多维立体参数STERIMOL 配体与蛋白质间结合时，需形状和理化性质互补。因此，Verloop等用长度、宽度等立体结构形状描述参数表示分子结构的立体参数。
5. 分子形状描述符 主要用于描述同系物之间的形状差异，以计算的结果与参考分子间的重叠体积为指标，这是描述三维定量构效关系的起点，但最初的描述方法和参数现已很少用。
6. 分子连接性指数 用分子中非氢原子的支链数计算的拓扑学参数，主要指化合物中一个非氢原子与若干个非氢原子相连的数值，此参数完全靠计算获得，但物理意义解释不全面。
另外，还有3D自相关性质、基于电子衍射编码的分子结构、径向分布函数编码等更复杂的分子3D信息描述符号，是用于建立与靶点三维结构相关的定量关系模型的重要参数。
发表于 2011-1-21 02:30:51