人类基因组研究的“第三次浪潮”

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2009年2月，世界著名的《自然遗传》杂志发表了中国学者的文章，报道他们通过全基因组关联分析研究，在汉族人和维吾尔族人中发现了银屑病易感基因LCE。这被称为“中国在人类基因组计划第三次浪潮中的首次出色表现”。那么，什么是人类基因组计划的“第三次浪潮”？这一发现有什么学术意义和科学价值？它对人类健康又有什么实际意义呢？
跃上人类基因组“第三次浪潮”
中华医学会皮肤性病学分会主任委员 张学军教授
　　顶级杂志的热门话题
　　全基因组关联分析研究
　　近年来，全基因组关联分析研究红透科学界，相关论文经常发表于世界著名学术杂志《科学》、《自然》、《自然遗传》和《新英格兰医学杂志》上。特别是《自然遗传》杂志，2008年第1期至第6期，每期近一半的论文都是发现复杂疾病易感基因的论文。
　　在过去的25年中，连锁分析一直是寻找单基因疾病致病基因行之有效的方法。但是，复杂疾病如心血管疾病、肿瘤、糖尿病、神经精神疾病、自身免疫性疾病等往往具有明显的遗传异质性、表型复杂性及种族差异性等特征。针对这些疾病，传统的连锁分析方法很难找出真正的易感基因。
　　1996年，有专家提出关联分析在常见疾病的遗传学研究中效力优于连锁分析。关联分析的基本原理是：在一定人群中选择病例组和对照组，比较他们之间某个等位基因频率差异，进而确定是否与疾病相关。
　　2005年以后，随着单体型图计划的成功，使得全基因组关联分析成为可能，从根本上改变了基因研究的“蓝图”。目前科学家利用这种方法，采用高通量基因芯片技术，可同时对每个个体检测数十万到一百万个遗传变异点，进而在全基因组水平开展大样本量的关联分析。此外，近年来生物工程技术的飞速发展，使得基因芯片成本大幅下降，也加速了关联分析研究的飞速发展。
　　我国学者的重大成果
　　证实不同人种易感基因有差异
　　安徽医科大学皮肤病研究所和国家人类基因组南方研究中心、新加坡基因研究所合作，在全国三十多家医院皮肤科收集大量样本，利用高通量基因芯片技术，对约15000例样本进行了银屑病易感基因研究，最终发现LCE是银屑病的易感基因。此次发现的银屑病易感基因的功能是编码表皮终末分化角质外膜蛋白，与银屑病最基本的组织病理学改变——角质形成细胞过度增生密切相关，研究的结果和临床症状不谋而合。LCE基因的发现，对阐明银屑病发病机制、疾病预警、临床诊断及新药开发具有重大科学价值。
　　该研究还排除了银屑病易感基因IL23R与中国人群的易感性，而这种基因与欧美人群的银屑病却密切相关。这证实了复杂疾病的发病机制在不同人种中确实存在种族差异性和遗传异质性，提示了在不同种族中实施复杂疾病关联分析研究的重要性。这是国内完成的首个重大疾病全基因组关联分析研究。
　　里程碑式的研究进展
　　7种疾病的遗传关联研究
　　2005年，《科学》杂志首次报道了科学家利用高通量基因芯片，对年龄相关性视网膜黄斑变性进行的研究成果。2007年，美国威康信托基金会病例对照研究协会运用这种方法对7种常见复杂疾病（双向性情感障碍、冠心病、克隆病、高血压、类风湿性关节炎、1型糖尿病、2型糖尿病）17000个样本进行了大规模的遗传关联研究。该项研究是遗传关联研究的一个里程碑，是迄今为止规模最大的关联分析研究。结果验证了与这些疾病相关的很多易感位点，为以后的复杂疾病遗传研究积累了经验，也为这几种疾病的进一步遗传学研究提供了依据。
　　目前，全球科学家们已发现近100种常见疾病和性状的700多个易感基因或位点。由于该方法精确揭示了影响人类健康重大疾病的易感性，阐明了遗传学发病机制，从而被科学界公认为目前最有效的重大疾病研究方法。在《科学》杂志评选的2007年世界十大科学进展之中，全基因组关联分析研究被列为十大科学进展之首。
　　后续研究任重道远
　　期待我国学者迎头赶上
　　尽管全基因组关联分析研究已取得巨大的成绩，但这项技术还需要进一步的完善和发展。如其所应用的统计学方法还不够成熟，不可避免地要排除假阳性；需要更多的来自非欧洲人群的相关研究；关联分析研究往往不能直接发现致病的遗传变异，后续的研究（如阐明其致病机制）依然任重而道远；关联分析研究主要检测人群中高于5%的特定等位基因频率，还有许多罕见的、重要的疾病相关遗传变异有待于发现。未来的研究应该由多中心、大样本量、多学科的各行专家相互协作共同完成。
　　当前，欧美各国针对复杂疾病和性状搜寻易感基因的“大战”已经悄然打响，我国学者急需迎头赶上。（本报记者冯立中整理）
　　链接　　人类基因研究的“三次浪潮”
　　20世纪90年代初，人类基因组计划启动，发现人类的基因是由30亿对碱基构成。随后科学家又开始人类基因组单体型计划，发现了人类基因的310万个差异结构。近年来，全基因组关联分析研究又掀波澜，发达国家陆续发现了近100种复杂疾病的易感基因。基因研究上的这三大步，就被称为人类基因研究的“三次浪潮”。
Nature Genetics 41, 205 - 210 (2009)
Published online: 25 January 2009 | doi:10.1038/ng.310