常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究863计划

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“十一五”国家高技术研究发展计划（863计划）生物和医药技术领域“常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究”
重点项目课题申报指南
一、总体目标
根据《国家中长期科学和技术发展规划纲要》、《国家“十一五”科学技术发展规划》和《863计划“十一五”发展纲要》，围绕863计划生物和医药技术领域总体目标：突破若干前沿技术，建立和完善具有中国特色的生物技术创新体系，全面提升我国生物技术的整体竞争力；以重大疾病为研究重点，加强生物技术与临床资源的系统集成，攻克若干重大疾病预防和诊治的关键技术，现发布“常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究”重点项目课题申报指南。
项目的总体目标是瞄准国际相关前沿技术领域，体现863计划引领、支撑和技术先行的指导思想，加强我国全基因组关联分析和药物基因组学研究关键技术体系的建设和创新，增强我国在此领域的竞争能力，为我国全基因组关联分析和药物基因组学的研究提供技术保障。本项目选择威胁我国人口健康的常见重大疾病：精神疾病、高血压、糖尿病、食管癌和肺癌为突破口，进行总体设计和联合攻关，通过全基因组关联分析和药物基因组学研究，阐述上述5种重大疾病致病的遗传机理、药物基因组学相关基因多态性与药物疗效和安全性的相互关系，发现新的遗传标志物和预警靶点等，为中国人群多发复杂重大疾病的诊断、预防和安全有效用药提供理论依据、技术支持和人才储备。
本项目分为9个课题，围绕着精神疾病、高血压、糖尿病、肺癌和食管癌等5种重大疾病发病的遗传机理和药物治疗的有效性和安全性进行全基因组关联分析和药物基因组学的系统研究。9个课题中，2个课题分别围绕着全基因组关联分析和药物基因组学研究建立和完善关键平台技术，为5种重大疾病的系统研究提供技术支持和服务；5个课题分别开展5种疾病的全基因组关联分析和药物基因组学的系统研究；1个课题利用新的测序技术发现中国人群中重大疾病相关的新遗传变异；1个课题开展信息管理和样本管理的网络平台建设及疾病易感性和预警检测技术的开发。
本项目实施年限为2009年1月～2010年12月。总经费为2亿元人民币。

二、指南内容
课题一: 全基因组关联分析综合平台技术
1、研究目标
建立和完善我国全基因组关联分析的综合技术体系，建立和完善我国汉族人群超大规模随机正常对照DNA样本库和全基因组SNP分型、CNV分型遗传图谱，为本项目以及未来各种重大疾病全基因组关联分析研究项目提供技术、理论和对照样本数据支持。
2、主要研究内容
建立基于基因芯片的全基因组SNP、CNV的基因检测技术和数据分析综合技术，为关联分析研究筛选高质量的样品数据和高效率地完成大样本量的全基因组关联分析提供保证；建立8000-10000份以上的中国汉族随机健康人群血液、DNA样本库；建立中国汉族随机健康人群全基因组关联分析共享对照样本SNP、CNV基因分型数据库，为本项目其它课题重大疾病的全基因组关联分析研究提供共享对照样本数据；建立目标SNP、CNV的高通量检测技术，为全基因组关联分析阳性结果的重复验证实验提供技术支持；建立精细定位功能致病位点的综合技术体系，为本项目其它课题致病功能位点研究提供技术支持；综合本项目的研究成果，绘制中国人群重大疾病全基因组关联分析的遗传图谱，建立中国汉族人群上述5种重大疾病全基因组关联分析综合数据库，以用于我国重大疾病致病机理的研究。
3、主要指标
所建立的平台技术为本项目各重大疾病的研究提供技术支持和服务；所建立的中国汉族人群随机共享对照样本库符合国际规范和标准，与“十一五”其它项目衔接；完成至少4000-5000例共享正常对照的全基因组基因分析；建立中国汉族随机健康人群全基因组关联分析共享对照样本SNP、CNV基因分型数据库；绘制中国人群重大疾病全基因组关联分析的遗传图谱；建立中国汉族人群上述5种重大疾病全基因组关联分析综合数据库；开发出的综合数据库，可用于我国科研单位和临床单位的检索；发表影响因子5以上的SCI科研论文2篇以上，影响因子10以上的科研论文1篇以上；申请专利2项。
4、经费来源及申报要求
本课题国拨经费4000万元。本课题平台关键技术建设复杂，负责为本项目其它课题提供全基因组关联分析技术支持和服务，同时承担提供统一的全基因组关联分析共享对照、绘制全基因组关联分析的遗传图谱和中国人遗传信息的妥善管理和数据库的构建任务，且须确保标准化样本库建设的规范化和一致性，申报单位应为同时具备以下条件的科研机构：（1）长期从事重大疾病关联分析研究，具有全面的重大疾病全基因组关联分析研究基础和能力，有论文证明对上述5种重大疾病中的至少一种疾病开展过全基因组CNV、SNP分析者优先考虑；（2）对上述5种重大疾病中的至少一种疾病具有长期的样本库建设经验和国际声誉，在“十一五”期间承担过相应疾病的国家级标准化样品库建设并已取得显著成绩者优先考虑。联合申报单位不得超过5家。在评审的基础上确定1个团队为本课题的承担方。

课题二:开发和完善药物基因组学研究综合技术系统
1、研究目标
开发和完善我国药物基因组学研究综合技术体系，建立和完善我国药物基因组学研究基因检测和数据分析技术，为本项目其它课题的药物基因组学研究提供技术服务、理论支持和对照样本数据，为我国重大疾病安全合理用药提供理论和技术支持，为新药筛选和评价提供新的技术手段和科学依据。
2、主要研究内容
开发药物基因组相关基因多态性高通量检测技术，选择临床研究和药物筛选中具有重要意义的药物基因组相关基因及其多态性位点，开发适合大规模人群药物基因组学研究的基因芯片；扩展和完善药物基因组相关SNPs体外功能检测系统，研究基因多态性变化和药物代谢及药物相互作用的关系；建立先进的药物基因组相关基因多态性检测和数据分析平台和技术，对本项目其它课题和我国药物基因组基因多态性研究提供技术支持和服务；开展2000~3000例中国汉族健康个体的药物基因组相关基因多态性研究，绘制中国汉族健康人群药物基因组学HapMap图谱，并为本项目其它疾病的药物基因组学研究提供健康人群SNPs数据对照；建立和完善疾病治疗药物基因组学评价体系；建立药物临床前研究的药物基因组学体外检测和评价体系，研究基因多态性与候选化合物之间的相互作用；开发用于评估CYP SNP 对药物相互作用影响的软件与模型；建立我国汉族人群药物基因组学数据库和精神疾病、高血压、糖尿病、肺癌、食管癌五种重大疾病药物基因组相关基因及多态性数据库。
3、主要指标
所建立的药物基因组学评价体系符合中国SFDA和美国FDA的要求；建立的药物基因组学研究平台技术为上述五种疾病的研究提供技术支持和服务，保障本项目5种重大疾病的药物基因组学研究顺利实施；药物基因组SNP功能高通量体外检测体系应包含有临床意义的主要SNP，其数目应达到100种以上，检测通量每小时应不少于90种药物；对中国人群中大约2000个药物基因组相关SNP进行检测；开发出的综合数据库可供我国科研单位检索；发表影响因子5以上的SCI科研论文；申请专利3-10项。
4、经费来源及申报要求
本课题国拨经费3800万元。本课题平台关键技术建设涉及面广、技术复杂，负责为本项目其它5个课题提供全面的基因芯片和药物基因组学研究技术支持和服务，同时承担着提供健康人群统一的药物基因组学研究对照数据、中国汉族人群药物基因组相关遗传信息的妥善管理和数据库构建任务，申报牵头单位应为具有综合科研实力和产业化能力的国家工程中心或重点实验室，并同时具备以下条件：（1）具有基因芯片研发、规模制备的软硬件条件及芯片生产和技术服务的经验，具有国际认可的药物基因组学基因芯片平台和技术服务能力。
（2）长期从事药物基因组学研究，并具备50种以上药物基因组相关SNP功能体外检测的规模和进行基因多态性与药物-药物相互作用研究的高通量技术平台。联合申报单位不超过5家。在评审的基础上确定1个团队为本课题的承担方。

课题三：精神疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究
1、研究目标
开展精神分裂症的全基因组关联分析和药物基因组学研究，以阐明我国汉族人群精神分裂症发病的遗传基础以及治疗过程中药物安全性和有效性的药物基因组学基础，为我国精神分裂症的治疗和抗精神分裂症新药开发提供科学依据和技术支持。
2、主要研究内容
建立5000-8000份中国汉族人群精神分裂症患者以及2500-5000份专属正常对照的血液、DNA样本库；对2000-3000份汉族精神分裂症病人进行SNP、CNV的全基因组关联分析，精细定位功能致病位点；对2000-3000例服药病人进行药物治疗有效、无效和发生药物毒副反应人群分类，对其中1500-2000例精神分裂症样本进行药物基因组相关基因多态性检测，研究中国汉族人群精神分裂症药物治疗的安全性和有效性与药物基因组相关基因多态性之间的关系，结合基因检测结果，对其中的200-500例病人进行抗精神分裂症药物代谢研究，确定基因型-疗效/毒性-药物代谢间的关系；利用体内和体外药物基因组学研究体系指导精神分裂症的治疗和新药开发；建立我国汉族人群精神分裂症的全基因组关联分析和药物基因组学数据库。
3、主要指标
所建立的中国汉族精神分裂症病人血液和DNA样本库应符合国际最新诊断标准DSM-IV和样本收集惯例；全基因组关联分析和药物基因组学基因分析中服药和非服药样本各占50%；对大约2000个药物基因组相关SNP进行检测；确定1-2个致病功能位点；寻找到5～6个能在临床推广应用的药物治疗无效或毒性预测的遗传标记；应用于2种以上抗精神分裂症药物的安全性、有效性及基因多态性相关性研究；发表影响因子5以上的SCI科研论文，申请发明专利数5项以上。
4、经费来源及申报要求
本课题国拨经费2000万元。申报牵头单位应具有精神分裂症全基因组SNP、CNV关联分析及药物基因组学研究基础，并同时具有大量精神分裂症等精神疾病样本库和资料库积累基础。联合申报单位不超过5家。在评审的基础上确定1个团队为本课题的承担方。

课题四： 高血压全基因组关联分析和药物基因组学研究
1、研究目标
开展高血压的全基因组关联分析和药物基因组学研究，以阐明我国汉族人群高血压发病的遗传基础和药物治疗的药物代谢和效应的药物基因组学基础，为我国高血压病人个体化安全合理用药和抗高血压新药开发提供科学依据和技术支持。
2、主要研究内容
建立5500-8000例中国汉族人群高血压患者和2500-5000份专属正常对照人群的血液、DNA样本库；对2000-3000份汉族高血压病人进行SNP、CNV的全基因组关联分析，精细定位功能致病位点；对1500-2000例病人进行药物治疗临床研究，同时进行药物基因组相关基因多态性检测，查明与降压药物有效性和毒性相关的SNP和CNV遗传标志，揭示中国汉族人群高血压药物基因组相关基因多态性与药物的安全性和有效性之间的关联，结合基因检测结果，对其中可能有重要意义的基因多态性开展200-500例的前瞻性临床药代动力学研究，确定基因型-药物代谢-疗效/毒性间的关系；利用体内和体外药物基因组学研究体系指导高血压的治疗和新药开发；建立我国汉族人群高血压的全基因组关联分析和药物基因组学数据库。
3、主要指标
所建立的中国汉族高血压病人血液和DNA样本库应符合国际最新诊断标准和样本收集惯例，病人人群界定为30-60岁，应考虑到区域差异，并涵盖尽可能多的遗传家族；对大约2000个药物基因组相关SNP进行检测；确定1-2个致病功能位点；寻找到3～5个能在临床推广应用的药物治疗无效或毒性预测的遗传标记，应用于5种以上抗高血压药物的安全性、有效性及基因多态性相关性研究；发表影响因子5以上的SCI科研论文。
4、经费来源及申报要求
本课题国拨经费2000万元。申报牵头单位应为国内长期从事高血压全基因组关联分析或药物基因组学研究的科研院所，在国际权威期刊发表过一定数量的本领域高水平SCI论文，居于国内领先水平并有国际影响，同时具有大量高血压样本积累基础和大规模药物基因组学临床实验的经验。联合申报单位不超过5家。在评审的基础上确定1个团队为本课题的承担方。