分子进化钟与中性理论

xiaoliu

分子进化钟与中性理论
60 年代早期“分子进化钟”的发现与  60 年代末期“中性理论”的提出是本世纪进化学
的重大事件，是古老的进化学与新生的分子生物学两者“杂交”的产物。它们的相继
问世极大地推动了进化尤其是分子进化研究，填补了人们对分子进化即微观进化认
识上的空白，并在生物医学等领域产生了广泛影响。

随着不同生物来源的大量蛋白质序列的确定，Zucherkandl

等发现：某一蛋白在不

同物种间的取代数与所研究物种间的分歧时间接近正线性关系，进而将分子水平的
这种恒速变异称为“分子钟”。
支持进化钟存在的证据来自哺乳动物与其它脊椎动物诸如血清白蛋与转铁蛋白等的
免疫学（如微量补体固定）定量比较。人们发现多肽间的免疫距离（如抗原性）与
其氨基酸取代百分数成良好的线性相关，如鸟溶菌酶、哺乳动物 RNase、细胞色素
C 与白蛋白、大肠杆菌色氨酸合成酶等。虽然这种相关性的分子基础尚不清楚，但
这种客观存在经过反复验证后是不容置疑的。免抗血清由此成为初步估算球形单体
蛋白间序列差异的有效工具，但其适用范围 0-30%的氨基酸差异。
自从进化钟假设提出之后，存在许多反驳它的相反事实与异议。这些异议主要针对
序列进化的恒速。分子进化钟的最明显的例外之一是分子序列证据与化石证据在人
类起源时间上的差异。60 年代中期，许多人类学家认为人类在 3000 年前与我们最
近的亲属--  非洲猿分歧。根据分子钟假设，分歧  3000 万年的物种氨基酸序列差异
的应达 4-5%、非重复序列 DNA 差异应约为 8%，但实测值分别为 0.8%与 1.1%。
对这种 6 倍左右的差别有两种解释。许多人类学家倾向于怀疑钟的存在，并认为在
高等灵长类中分子进化速率下降。总之，虽然大部分分子进化学家同意序列进化与
分歧时间密相关，但进化是以年限还是以代限为刻度则仍有分歧与争议；而且因为
纵多因素的影响，与进化钟相左的数据，无论是用氨基酸、核苷酸序列差异、免疫
学距离，还是用  DNA 杂交复性等参数，均不断有所报道，其论争预计将继续下
去。
.  自从 60 年代初发现分子进化钟--“分子进化速率在不同种系中恒定”以来，人们又
陆续发现蛋白质中氨基酸的置换是随机而非模式性的；DNA 在哺乳动物种系的总
变异速率远远高于形态上的变异速率并远远超出人们的预期的大于  0.5 核苷酸/  基
因组/  年；蛋白质电泳表明物种内存在大量的变异即广泛的种内多态性，且这些多
态性并无可见的表型效应，与环境条件亦无明显相关。以上这些都是新达尔文主义
与综合进化理论所难以解释的。
面对上述问题，日本群体遗传学家木村资生（Motoo  Kimura）提出：(1)  进化过程
中的核苷酸置换其绝大部分是中性或近似中性的突变随机固定的结果而不是正向达
尔文选择的结果：(2)  许多蛋白质多态性必须在选择上为中性或近中性，并在群体
中由突变引入与随机灭绝间两者的平衡维持。
上述论著问世遭遇到经典进化学家的强烈批判。他们认为新的分子生物学数据完全
可以用新达尔文主义的原理来解释。直至现在，选择论者与中性论者的议争仍在继
续。这两大学派的本质区别可通过它们各自对突变基因如何在物种内置换老基因这
一进化过程的不同解释来洞悉。每一置换刚出现时在群体内均为稀有的突变等位基
因，随后扩散至个群体并被固定，即频率达  100%。选择论者认为：一个突变的等
位基因在物种内扩散，就必需具有某些选择上的优势，如在选择上为中性，就必需
与一选择上具优势的基因紧密连锁，通过“搭车”而达到较高频率。与此相反，中性

论者认为：一些突变在没有任何选择优势的情况下也能自身在群体中扩散。如果一
突变体在选择上等同于已存在的等位基因，其命运将取决于机会-随机，其频率存
在上下起伏，因为在每代每一雌、雄个体所生的大量配子中只有很少数配子最终被
“采用”以形成合子以及相应的个体，并出现在下一代中。在这种随机漂变（random
drift）中，绝大部分突变等位基因随机丢失，但有一少部分在群体中被固定下来。
如果中性突变在分子水平上普遍存在，且随机漂变在很长时间（如百万年）一直延
续，群体的遗传组成将发生显著性改变。群体中出现的任何中性突变其最终固定的
概率都等于其原始频率，其固定的平均时间四倍于有效群体的大小（它近似等于每
一代参与繁殖的个体数，通常远小于物种的个体总数）。中性理论并非认为中性基
因无功能，而仅是认为不同的等位基因在促进个体的生存与生殖方面是有等同的效
果。此外，还需强调个体基因突变与群体基因置换的差别，因为只有后者才与分子
进化相关。
自  Zuckerkandl 与  Pauling 的早期工作以来，已经知道在蛋白质进化中结构和化学
性质上相似的氨基酸间的替换比不相似间的替换更为频繁。他们认为，这种“保守
的”的替换看来只造成分子功能的微小改变，因而更容易“被自然选择接受”。同时
他们指出，关于氨基酸残基的最重要性质是什么，“化学家和生物学家间显然没有
同样的见解”。从中性学说的立场看，保守替换的性质，只需注意到两种氨基酸间
的差异越小，它们等于选择等价而不是突变有害的概率就越 大，就 很容易 加以解
释。因此，选择上呈中性的替换在得类似的氨基酸间则概率越高，而这类氨基酸的
进化替换由于随机遗传漂变则出现得更为频繁。
在阐明分子进化中突变型替换的保守性的同时，有越来越多的证据表明，功能上较
不重要的分子或某一分子较不重要的部分，其进化（以突变型替换表示）比那些较
重要的要快些。中性论和选择论间的差别，在它们对快速进化的分子（如血纤蛋白
肽）或分子的某部分（如胰岛素原的  C 肽）进行解释时，可以最清楚地看出，按
中性学说解释，它们在功能上不重要，因而大多数突变是中性的，突变通过随机漂
变而迅速积累。另一方，选择论的解释是，快速进化的分子或分子的某部分或许有
某些尚不知道的功能，并且通过积累许多由正达尔文选择产生的较微有利的突变，
而经历了迅速的适应性方面的改善。这两种解释那一种更为恰当还有待积累更多数
据以后才能判定。为了加深我们对分子进化机制的理解，很有必要研究突变型替换
的模式与分子的三级结构和功能的相互关系。
综上，中性学说（或者更确切地说是中性突变-随机漂变假说）是分子生物学与群
体遗传学交融的产物。它不象传统的综合理论（或新达尔文派的观点），它明确主
张：进化中大多数突变型的置换，不是由于正达尔文选择，而是由选择上呈中性或
近中性的突变型的随机固定所致。它还断言，分子水平上大多数种内遗传多态性，
象以蛋白质多态性形式展现出来的那样，是选择上呈中性或近中性的，并靠着突变
输入和等位基因的随机清除或固定这两者之间的平衡而在物种中维持。应该说，这
一理论对于人们所认识的分子进化众多现象与规律的阐释比新达尔文更为科学，且
提出的多项预测被随后的实验研究所证实。问题是，它作为一种更基本层次－分子

水平的进化理论未能给更高层次的进化提供理性阐释与描写。中性论者过多地注目
于与功能无关的分子进化，而忽视了与功能相关的分子进化现象与规律的探索，这
恐怕是中性理论之所以能问世，但同时又先天性地带上无视宏观进化，对宏观进化
束手无策这一天然缺陷的症结所在。