三 蛋白质和多肽类药物的血浆循环稳定性

wumingshi

一、蛋白质和多肽类药物的血浆循环稳定性

蛋白质和多肽类药物的血浆循环半衰期主要取决于肾脏滤除、免疫清除、热稳定性和蛋白酶降解；药用蛋白质的热稳定性是其自身的特性。因此，本节简单讨论蛋白酶降解和肾脏滤除对药用蛋白和多肽半衰期的影响及可能的预测策略。

能对血浆中循环的蛋白质进行降解的蛋白酶和肽酶种类很多。这些蛋白质和多肽水解酶的底物识别特征大部分已明确，且这些蛋白质水解酶主要识别连续的肽序列。因此，预测这些蛋白质水解酶对药物蛋白质半衰期的影响主要考虑目标蛋白质的序列特征、可被蛋白质水解对应序列在目标蛋白质中的空间位置所决定的可及性等因素。对已有晶体结构的药用蛋白质或通过同源模建获得较好三维结构模型的药用蛋白质，预测其可能的蛋白酶水解位点就比较容易。在部分序列分析软件中，已包含了这类蛋白酶水解位点的识别功能，但位于蛋白质空间构象内部的识别位点在蛋白质变性之前不可能被蛋白酶作用，故单从序列识别预测正确率较低。

肾脏滤除药物主要是分子量较小的亲水性物质；肾脏对蛋白质也有一定的滤除作用，只是在肾脏功能正常时这种滤除作用很小。对肾脏滤除蛋白质的研究主要集中在人体血浆自身蛋白质，对肾脏滤除药用蛋白质的数据报道不多。因此，这方面的实验数据和预测模型都还缺乏。原则上，增大药物蛋白质的体积有利于减少肾脏的滤除作用，故亲水聚合物修饰蛋白质是改善其成药性的主要策略，既降低免疫原性，又有利于降低肾脏的滤除作用，对蛋白质药物的血浆半衰期有显著的改善作用。