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随机对照试验和随机化方法
一、试验设计原则
实验设计三原则
– 随机：保证受试者情况在各组间的均衡性
– 对照：去除随机变异和其他非研究因素的影响，凸显研究药物的效果
– 重复：充足的样本量，保证能检出的确存在的差异
临床试验要求相同
二、对照的必要性---没有比较就没有鉴别
是比较的基础,说明假设是否正确：
– 有人研究假药镇痛的效果达60%-70%
控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚：个体差异和影响因素不同
– 白细胞计数在一天中的波动
– 5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床试验：有效率8%-85%——病例选择：病情发展程度、好转标准
疾病的自愈倾向
– 感冒、哮喘等
服用感冒药A
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况
三、常用的对照
空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何药物或处理，易导致心理差异
安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ）
其他有效药物对照：试验组用新药（疗法），对照组给原有的有效药物或疗法
自身对照：前后：时间问题；
其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病人来源和试验条件）
四、随机化原则
Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在农业实验中。
随机化的目的：
– 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有可比性，避免主观安排带来的偏性；
– 随机化是统计分析的基础
总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本中来，并有同等的机会进行分组。（这里的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限总体）
随机≠随便
– 病人的选择性：对医院、治疗医生、药物
– 医生的选择性：对病人分组
– 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等
– 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效
五、随机对照试验
英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项具有随机化对照组的临床试验---链霉素治疗肺结核
支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选择真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方法
1954年,美国实施的人类历史上最大规模的临床试验:评价Salk疫苗预防小儿麻痹或死于脊髓灰质炎的效果---尽管有阻力,仍有1/4的人得到了随机化
1960年,反应停事件促使药物修正法案的诞生,将FDA转变为药物的最终仲裁者,它为临床试验制定了一套制度.使之成为确定药物疗效的标准方法
六、感冒的例子
设计
分析
服药组100人 1天后体温降至正常
不服药组100人 3天后体温降至正常
结论
七、随机化准备
病人的代表性：明确诊断
进入和排除标准：
征得医师和病人同意随机化
在临床试验中的一些要求：
– 试验开始前应准备好随机安排表（随机数字表）
– 随机安排表应可以重现
– 必须严格遵照随机安排表
八、常用的随机化方法---简单随机化
抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向
– 方法1
– 欲分为几组，就除以几，根据余数分组：
– 方法2:排序
– 将随机数字排序后分组，如下例： 欲将9个对象分到3组中，将随机数字按大小排序,重复的和0去掉,第1-3 位为甲组,4-6 为乙组,7-9为丙组
九、常用的随机化方法---区组随机化
同一区组（block）中各组病人数相等
区组大小（长度）是处理数的倍数
区组大小可变：过小---容易预测；过大---中期分析时造成区组断裂
中心 间病例调整时，应以区组为单位调整
以三种处理为例：
– 方法1）以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0 舍弃
1 A B C 2 A C B 3 B A C
4 B C A 5 C A B 6 C B A
– 方法2）
– 除数法：按余数分组
十、常用的随机化方法---分层随机化
分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组中尽可能相等
分层因素选择：根据不同疾病
分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难
分中心随机也可看成是一种分层随机
分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病人入选时首先确定属
于哪一层，然后根据该层的随机表安排。
例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层随机化
月龄 0-3 4-6 7-9 10-12
性别 男 女 男 女 男 女 男 女
A B A A B B A B
A A A B A B A B
B A B B B A A A
… … … … … … … …
B B B A A A B B
十一、对比组的例数分配
试验组和对照组的最佳分配比例1:1
不等组的缺陷：统计效率较差，即把握度较小。
把握度：如果两种疗法确有不同，对两样本进行检验时得到差别有统计学意义的概率。
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发表于 2011-8-25 17:15:39