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1 Basic Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.2 Genes and Chromosomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.3 Meiosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.4 Mendel’s Laws . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.4.1 Mendel’s First Law . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.4.2 Mendel’s Second Law . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.5 Linkage and Mapping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.6 Interference . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.7 Quantitative Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.7.1 Population Properties of Genes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.7.2 A General Quantitative Genetic Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.7.3 Genetic Models for the Backcross and F2 Design . . . . . . . . . . . . 10
1.7.4 Epistatic Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.7.5 Heritability and Its Estimation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.7.6 Genetic Architecture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.7.7 The Estimation of Gene Number . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.8 Molecular Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
1.9 SNP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
1.10 Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
1.11 Note . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
1.11.1 Modeling Unequal Genetic Effects by the Gamma Function . . . 21
1.11.2 Modeling Unequal Genetic Effects by a Geometric Series . . . . . 22
2 Basic Statistics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.1.1 Populations and Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.1.2 Samples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.2 Likelihood Estimation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.3 Hypothesis Testing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.3.1 The Pearson Chi-Squared Test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.3.2 Likelihood Ratio Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.3.3 Simulation-Based Approach. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
2.3.4 Bayesian Estimation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
2.4 Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
3 Linkage Analysis and Map Construction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.2 Experimental Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3.3 Mendelian Segregation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3.3.1 Testing Marker Segregation Patterns . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3.4 Segregation Patterns in a Full-Sib Family . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
3.5 Two-Point Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
3.5.1 Double Backcross . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
3.5.2 Double Intercross–F2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
3.6 Three-Point Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
3.7 Multilocus Likelihood and Locus Ordering . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
3.8 Estimation with Many Loci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
3.9 Mixture Likelihoods and Order Probabilities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
3.10 Map Functions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
3.10.1 Mather’s Formula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
3.10.2 The Morgan Map Function . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
3.10.3 The Haldane Map Function . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
3.10.4 The Kosambi Map Function . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
3.11 Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
3.12 Notes: Algorithms and Software for Map Construction . . . . . . . . . . . . . 71
4 A General Model for Linkage Analysis in Controlled Crosses . . . . 77
4.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
4.2 Fully Informative Markers: A Diplotype Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
4.2.1 Two-Point Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
4.2.2 A More General Formulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
4.2.3 Three-Point Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
4.2.4 A More General Formulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
4.3 Fully Informative Markers: A Genotype Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
4.3.1 Parental Diplotypes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
4.4 Joint modeling of the Linkage, Parental Diplotype, and Gene Order . . 91
4.5 Partially Informative Markers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
4.5.1 Joint modeling of the Linkage and Parental Diplotype . . . . . . . . 96
4.5.2 Joint modeling of the Linkage, Parental Diplotype,
and Gene Order . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
4.6 Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
4.6.1 One dominant marker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
4.6.2 One dominant marker and one F2 codominant marker . . . . . . . . 100
4.7 Notes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
4.7.1 Linkage Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
4.7.2 The Diplotype Probability . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
4.7.3 Gene Order . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
4.7.4 M-Point Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
5 Linkage Analysis with Recombinant Inbred Lines . . . . . . . . . . . . . . . . 107
5.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
5.2 RILs by Selfing. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
5.2.1 Two-Point Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
5.2.2 Three-Point Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
5.3 RILs by Sibling Mating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
5.3.1 Two-point Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
5.3.2 Three-point Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
5.4 Bias Reduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
5.4.1 RILs by Selfing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
5.4.2 RILs by Sibling Mating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
5.5 Multiway RILs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
5.6 Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
5.7 Note . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
6 Linkage Analysis for Distorted and Misclassified Markers . . . . . . . . 123
6.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
6.2 Gametic Differential Viability . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
6.2.1 One-Gene Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
6.2.2 Two-Gene Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
6.2.3 Simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
6.3 Zygotic Differential Viability . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
6.3.1 One-Gene Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
6.3.2 Two-Gene Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
6.3.3 Simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
6.4 Misclassification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
6.4.1 One-gene Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
6.4.2 Two-Gene Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
6.5 Simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
6.6 Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
7 Special Considerations in Linkage Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
7.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
7.2 Linkage Analysis with a Complicated Pedigree . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
7.2.1 A Nuclear Family . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
7.2.2 Multipoint Estimation of Identical-By-Descent Sharing . . . . . . . 149
7.2.3 A Complex Pedigree . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
7.3 Information Analysis of Dominant Markers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
7.3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
7.3.2 Segregation Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
7.3.3 Linkage Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
XIV Contents
7.4 Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
8 Marker Analysis of Phenotypes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
8.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
8.2 QTL Regression Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
8.3 Analysis at the Marker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
8.3.1 Two-Sample t Test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
8.3.2 Analysis of Variance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
8.3.3 Genetic Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
8.4 Moving Away from the Marker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
8.4.1 Likelihood . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
8.5 Power Calculation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
8.6 Marker Interaction Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188
8.6.1 ANOVA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188
8.6.2 Genetic Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
8.7 Whole-Genome Marker Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
8.8 Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
9 The Structure of QTL Mapping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
9.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
9.2 The Mixture Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
9.2.1 Formulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
9.2.2 Structure, Setting, and Estimation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
9.3 Population Genetic Structure of the Mixture Model . . . . . . . . . . . . . . . . 207
9.3.1 Backcross/F2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
9.3.2 Outbred Crosses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
9.3.3 Recombinant Inbred Lines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
9.3.4 Natural Populations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
9.4 Quantitative Genetic Structure of the Mixture Model . . . . . . . . . . . . . . 208
9.4.1 Additive-Dominance Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
9.4.2 Additive-Dominance-Epistasis Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210
9.4.3 Multiplicative-Epistatic Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
9.4.4 Mechanistic Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
9.5 Experimental Setting of the Mixture Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
9.6 Estimation in the Mixture Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214
9.7 Computational Algorithms for the Mixture Model . . . . . . . . . . . . . . . . . 216
9.7.1 EM Algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216
9.7.2 Monte Carlo EM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216
9.7.3 Stochastic EM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217
9.7.4 An EM Algorithm/Newton-Raphson Hybrid . . . . . . . . . . . . . . . . 217
9.7.5 Some Cautions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
9.7.6 Bayesian Methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
9.7.7 Estimating the Number of Components in a Mixture Model . . . 220
9.8 Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
10 Interval Mapping with Regression Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
10.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
10.2 Linear Regression Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
10.3 Interval Mapping in the Backcross . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
10.3.1 Conditional Probabilities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
10.3.2 Conditional Regression Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226
10.3.3 Estimation and Test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228
10.4 Interval Mapping in an F2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230
10.5 Remarks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
10.6 Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234
11 Interval Mapping by Maximum Likelihood Approach . . . . . . . . . . . . 237
11.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237
11.2 QTL Interval Mapping in a Backcross . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
11.2.1 The Likelihood . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
11.2.2 Maximizing the Likelihood . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240
11.3 Hypothesis Testing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246
11.3.1 Model for Incorporating Double Recombination . . . . . . . . . . . . . 252
11.3.2 Model for Incorporating Interference . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
11.4 QTL Interval Mapping in an F2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254
11.4.1 No Double Recombination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254
11.4.2 Independence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
11.4.3 Interference . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260
11.4.4 Testing Hypotheses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262
11.5 Factors That Affect QTL Detection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262
11.6 Procedures for QTL Mapping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263
11.6.1 The Number of QTLs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263
11.6.2 Locations of Individual QTLs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
11.7 Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267
12 Threshold and Precision Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
12.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
12.2 Threshold Determination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270
12.2.1 Background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270
12.2.2 Analytical Approximations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271
12.2.3 Simulation Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275
12.2.4 Permutation Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275
12.2.5 A Quick Approach. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
12.2.6 A Score Statistic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277
12.3 Precision of Parameter Estimation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
12.3.1 Asymptotic Variance-Covariance Matrix . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
12.3.2 Simulation Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282
12.4 Confidence Intervals for the QTL Location . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
12.5 Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285
13 Composite QTL Mapping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
13.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
13.2 Composite Interval Mapping for a Backcross . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288
13.2.1 The Likelihood . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288
13.2.2 Maximizing the Likelihood . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289
13.2.3 Hypothesis Testing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290
13.3 Composite Interval Mapping for an F2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291
13.4 A Statistical Justification of Composite Interval Mapping . . . . . . . . . . . 293
13.4.1 Conditional Marker (Co)variances . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293
13.4.2 Conditional QTL Variance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295
13.4.3 Marker Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298
13.5 Comparisons Between Composite Interval Mapping and Interval
Mapping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298
13.6 Multiple Interval Mapping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301
13.7 Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302
14 QTL Mapping in Outbred Pedigrees . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
14.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
14.2 A Fixed-Effect Model for a Full-Sib Family . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
14.2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
14.2.2 A Mixture Model for a Parental Diplotype . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
14.2.3 Quantitative Genetic Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308
14.2.4 Likelihood Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309
14.2.5 Fitting Marker Phenotypes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312
14.2.6 Hypothesis Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
14.2.7 The Influence of Linkage Phases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
14.3 Random-Effect Mapping Model for a Complicated Pedigree . . . . . . . . . 317
14.3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317
14.3.2 Statistical Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319
14.3.3 IBD at a QTL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320
14.3.4 The Likelihood . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
14.3.5 Hypothesis Testing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
14.4 Exercises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
A General Statistical Results and Algorithms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
A.1 Likelihood Asymptotics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
A.2 General Form of the EM Algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
B R Programs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
B.1 Chapter 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
B.2 Chapter 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
C References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343
Author Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
Subject Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361
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发表于 2010-7-21 21:10:20