系统生物学与综合治疗

wumingshi

人体疾病通常不是单一代谢途径或单一信号通路的异常造成。因此，理论上提倡针对多靶点药物联合治疗，但这面临多种药物联用的潜在及复杂药物代谢干扰的挑战。解析药物的ADMET效应和药物的代谢干预网络和寻找理想的组合方式，是利用系统生物学的理论建立药物研发策略和治疗策略的关键。治疗AIDS的鸡尾酒疗法就是这类思路的精彩应用。另一方面，设计双功能甚至更多功能的单一小分子药物或生物技术药物，是当前新药发现的新策略；这更要求以对应的多个靶点结构为基础，综合优化小分子药物中的多个官能团，或者优化蛋白质药物中多个功能域的正确组装。

六、面临的问题与挑战

生物医药学科的目标是保障健康，获得药物无疑是实现此目标的关键。生物信息学发展的时间不长，还不够成熟。应用生物信息学技术发现药物，对各个生物信息学技术的可靠性和实践性都有很高要求，而当前生物信息学应用的瓶颈就是其技术的可靠性。

目前各种常用的模式识别方法用于分类和预测主要采用二元模式。如能发展完善到多元分类，即相当于半定量的测定和判断，无疑在技术上更进一步且能更好指导生物信息学技术在药物发现等领域的应用。显然这是信息科学的方法论本身需要解决的问题。

从基因组预测蛋白质功能和药物靶点、预测对应信号通路网络，无疑都是非常有吸引力的目标，但显然这些目标近期难以实现。发展从序列到高级结构和功能的预测方法，发展蛋白质之间、蛋白质和配体之间相互作用的分析与预测方法，是应用生物信息学技术发现药物的强烈需求。

七、案例分析

后基因组时代，从药物靶点发现到药物安全性评价的各个阶段均需要生物信息学技术的参与，药物生物信息学所发挥的作用越来越重要。下面以心血管系统新药研发为例，简介药物发现第一阶段工作中综合应用药物生物信息学技术的基本流程。

1.经过综合分析代谢和信号通路，确认K+通道阻断剂是有价值的心血管系统疾病治疗用药，即以人体K+通道为靶点。

2.用生物信息学技术发现药物需靶点的三维结构模型。在没有人体K+通道三维结构数据时，可利用同源模建获得靶点三维模型。链霉菌K+通道已有晶体结构但不完整；先修正完链霉菌K+通道的三维模型，并用做模板建立人K+通道的模型，再用人K+通道定点突变的实验数据等进行验证。

3.选择实验验证的保守区为阻断剂结合位点，从候选小分子化合物库中虚拟筛选人K+通道的阻断剂。

4.亲和力符合预期的阻断剂进一步进行ADME等效应预测，重点考虑疏水性及其生物利用度。

5.选择已有的化合物样品进行实验测试，证实所得阻断剂的亲和力比现有阻断剂高一个数量级以上，为进一步的结构优化奠定基础。