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第四节
小分子药物的成药性及其预测 PHARMACEUTICAL BIOINFORMATICS 药物生物信息学 第四节 五、药物的吸收、分布、代谢、排泄与毒性预测 从给药途径而言，外用或口服给药是理想的方式，但除非特意设计的局部外用或消化道局部给药，这两类给药方式都面临药物的吸收(Absorption)，即其生物利用度的问题。小分子药物进入体内需要通过血液循环到达预期的作用位置，即需要考虑这些小分子药物的分布(Distribution)；有机小分子药物进入体内都需被代谢(Metabolism)；药物进入体内都面临被代谢后排泄或直接排泄(excretion)；体内需相对稳定的环境，药物在体内除了所需要的治疗作用外，通常可能影响机体的正常代谢过程，即可能产生毒性(toxicity)。所以，对于靶蛋白的配体类药物，除了预测其对靶蛋白的亲和力外，还需考虑吸收、分布、代谢、排泄与毒性(ADMET)等药物代谢动力学特性。小分子药物的ADEME-Tox效应是决定其临床应用成败的关键特征。因此，小分子药物发现的早期就进行ADEME-Tox效应测定，是显著提高小分子药物发现的成功率和临床应用价值的关键环节。 至今绝大多数小分子药物ADMET效应的分子机制还不清楚。虽然细胞层次的研究经过多年的发展，已建立了一些高通量的体外ADMET研究方法。例如，测定肠吸收的细胞单层转运实验；基于肝细胞或提取的肝微粒体的新陈代谢和药物-药物相互作用实验；基于肝细胞或其他组织细胞的生长抑制为指标的细胞毒性实验等；但这些高通量筛选实验还仅仅局限于少数几种药代动力学的特征。所以，发展有效的ADMET效应预测方法具有非常重要的意义。 人体对药物的吸收、吸收药物的分布、药物的体内代谢，药物的排泄及其毒性，都涉及与人体内不同组织器官和不同蛋白等成分的非常复杂相互作用。因此，总结已有小分子药物的结构性质同其ADMET效应的联系，即发掘决定小分子药物产生ADMET效应的特殊模式，成为预测小分子药物ADMET的主要策略。这种预测的经典方法是Lipinski提出的五规则，实践中主要应用四项特征判断候选小分子药物能否成为口服有效的药物，即：①小分子化合物的分子量要小于500；②小分子化合物的脂水分配系数(logP)要小于5；③化合物上氢键给体，即与N和O相连的氢原子数要少于5个；④化合物上氢键受体，即N和O的数目少于10个。目前，直接利用小分子化合物的结构来预测它在体内的吸收及分布的方法已逐步建立，可通过直接计算小分子化合物的结构特征、电子分布特征、极性表面积等指标来预测表示分子吸收及分布的特征，例如脂水分配系数、脑血分布系数、肠穿透性以及水溶性等。而对于代谢、排泄及毒性的预测，虽然各种模式识别的方法都进行尝试，例如人工神经网络、模式识别方法及专家系统等，但预测的准确度仍然十分有限。 模式识别方法分析小分子药物ADMET效应的预测软件很多，如英国Surrey大学的COMPACT预测系统，该系统主要针对与P450酶家族有关的蛋白进行毒性预测；开发的专家系统DEREK，以及HazardExpert，CASE，TOPKAT等软件(表17-2)。另外，除了以上专门用于毒性预测的软件外，本章第二节还提到的化合物ADMET相关数据库，也是用于发掘决定小分子化合物ADMET效应的规律和建立预测方法的重要资源。 表17-2 用于ADMET 预测的软件 | | | | | | ACD/logP, ACD/logD, ACD/pKa | | | | | | | | | | | |
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发表于 2011-1-21 02:38:56